当时郑吉还在北道，恰奉宣帝派遣冯奉世正出使大宛途中。冯奉世果断行动，征发西域诸国兵余，进攻莎车，打下了都城，平定了南道，并把惊惧自杀的呼屠徵首级，一路传送到长安。此乃宣帝元康元年（公元前65）的事。冯奉世之后到了大宛国，国王对他尤其礼敬，因此还得到该国名马“象龙”，带回了长安。汉宣帝神爵二年（公元前60），匈奴日逐王先贤掸带着数万人投降汉朝，宣帝特派郑吉，发渠犁、龟兹诸国兵5万，前往迎降，一直护送至京师长安，路上有逃亡者，即斩杀。
郑吉破车师，降日逐王，声威大震西域，宣帝乃拜之为西域都护，封安远侯，兼护车师以西北道诸国。郑吉遂在西域中心，设置幕府，修筑乌垒城，距阳关2700余里，统领天山南北，汉朝号令得以正式颁行于辽阔西域。西域都护的设置，不仅是汉朝王朝，更是华夏史上一个划时代的大事件。从此之后，汉匈相斗七十余年，东自车师、鄯善，西抵乌孙、大宛，西域诸国尽归汉朝之列，张骞之始，郑吉之终，汉武之愿，汉宣实现。从此以后，天山南北广袤之土、雄阔之地，终属华夏之疆、中华之域。匈奴也更加衰弱，不敢再与汉争锋西域，以前设置的僮仆都尉，也灰溜溜罢废了。?
大破西羌
西陲之羌，盘踞青、陇，民风剽悍，勇猛好战，策应匈奴，扰我边疆。宣帝遣赵充国讨伐，两年完全平定，因置金城属国安置降羌，也就是西域都护设立的那一年。武帝后期，聚居在现今青海省境内的羌族，经常向内地侵扰，攻城略地。匈奴也想联合羌人共同侵扰汉朝。面对这种形势，武帝曾提出要斩断匈奴右臂，指的正是这种联合，但派去的士兵也为羌人所败。这时，羌入又逐渐向湟水以北移动，找寻农民弃耕的地方去放牧。同时羌人各部落也有联合一致的趋向，郡县官吏也禁止不了。这时匈奴又想勾结羌人，以扩大对汉西部的侵扰。汉朝派往浩窖（今青海省大通河东岸）的军队，被羌人打败，损失甚众。
宣帝期间，光禄大夫义渠安国出使到了羌族，羌先零部落酋长向他表示要北渡湟水，到汉民不种田的地方畜牧。义渠安国向朝廷报告这个情况。赵充国弹劾义渠安国奉使失职。从此以后，羌人依照以前的话，擅自渡过湟水，当地汉朝的郡县长官不能禁止。元康三年（公元前63年），先零部落与各个羌族部落酋长二百多人“解仇交质”，订立盟约，打算共同侵扰汉朝地区。
宣帝知道了这事，问赵充国如何对策，赵充国指出，羌人为患，一是羌族原来各部落互相攻击，易于控制，但近几年来他们“解仇合约”，共同反汉；二是羌族与匈奴早就打算联合；三是羌族还可能“结联他种”，即与其他种族联合。所以他提出“宜及未然为之备”的建议。过了一个多月，小月氏部落的羌侯狼何果派人到匈奴借兵，打算攻击鄯善、敦煌，以切断汉朝与西域的通道。赵充国估计事情不那么简单，需要深谋远虑。他向朝廷提出建议：一是加强军事上的边防；二是离间羌族各部落而侦探其预谋。
神爵元年（公元前61年）春，汉朝中央两府（丞相、御史）又推荐义渠安国出使诸羌，了解其动向。义渠安国不懂策略，一到羌部，就召集先零部落的头领三十多人，以他们都有逆而不顺之罪，全部斩首。调兵镇压先零之民，杀了一千多人。于是羌族各部及归义羌侯杨玉等都很震恐，离开其地，劫掠其他小族部落，犯汉边塞，攻城邑，杀长吏义渠安国以骑都尉身份带领三千骑兵守备羌人，被羌人所击，损失惨重。他领兵退到令居，向皇帝报告。
宣帝意欲起用赵充国平叛，但这时赵充国已七十多岁，宣帝就派遣御史大夫丙吉去问谁可以为将，赵充国很自信地回答：“无逾于老臣者矣。”宣帝又派人去问：“将军度羌虏何如，当用几人？”赵充国答：“百闻不如一见。兵难隃度，臣愿驰至金城，图上方略。”意思是说，用兵不能远离战场空想，而要亲临前线观察，然后作出对策。他要求宣帝交给他任务，不必担忧。宣帝笑着答应了。于是，赵充国虽年逾七十，仍督兵西陲，挫败羌人进犯。回来以后，三向朝廷上书，详细分析了形势，建议防事变于未然，提出了“以兵屯田”的主张，得到宣帝的赞赏。
宣帝因他年老，问他：“派谁去带兵最合适呢？”他回答得很痛快：“再没有比老臣更合适的人选了。”又问：“需要多少人马？”答“百闻不如一见。臣愿立刻去金城（今兰州附近）测看地形，写出方案来。陛下把此事交给我办好了。”他就领骑兵不满万人，迅速出师，巧渡黄河，立稳阵脚，作好战斗准备。到达湟水岸边，羌人多次挑战，他坚守不出，只以威信招降，解散羌人各部落联合的计划。这时，他建议朝廷，屯田湟中（今青海省湟水两岸）作为持久之计，提出亦兵亦农，就地筹粮的办法，可以“因田致谷”，“居民得并作田，不失农业”；“将士坐得必胜之道”；“大费既省，徭役预息”等“十二便”。这对当时支援频繁的战争，减轻人民负担起到了很大的作用，一直影响到后世。
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