永宁元年（1617年）七月十七日，秀保正室（菊御台）诞下秀保七子，后取名丰臣秀孝，封北大和（新庄）、河内部分共计三十二万石，世称“新庄藩”。不久，后阳成天皇崩御，秀保力主原秀吉养子、后阳成天皇之弟八条宫智仁亲王为天皇，因崩御后追号后花山院，故后世多称为后花山天皇。
面对基督教的蔓延，秀保决定进一步贯彻丰臣秀吉时代的《伴天连追放令》，驱逐外国传教士出境并且将传教与南蛮贸易严厉区分开来，对信仰基督教的大名进行诸多限制，希望他们放弃基督教信仰。
同时，从明国邀请高僧渡海传播佛法，进一步加强神佛习合力度，用以抗衡和削弱基督教在日本的影响。
次年三月，为加强中央集权，避免地方豪强做大，化解历代幕府后期都会出现的不稳定因素，进一步维护统治，幕府颁布《一城一国令》，各地大名基本执行后，幕府于永宁四年（1620年）又颁布《推恩令》，史称“永宁双令”。
《一城一国令》要求除幕府特准外，在一国（指令制国或大名的藩）中，大名主城或居城只能保留一个，其余的城必须全部废除。但是，当大名领有多个令制国时，领有的各令制国各准予保留一城，如毛利秀元坐拥安艺、备后两国，故除了主城广岛城外，备后福山城也准予保留。
《推恩令》则规定大名去世后，除嫡长子继承家督外，其他嫡、庶子嗣也可分得所藩一部分土地成为支藩，大名可对此进行申诉，由幕府最终定夺（事实上只有少数谱代获准除外），支藩按照《一城一国令》要求另觅平原处建设居城，所需费用由主藩和支藩自行支出。后续藩政困难且主藩难以支援时，可向幕府申请上交封地进而获得优渥的待遇。
“永宁双令”的颁布让安定许久的天下再起波澜，让秀保没想到的是，最先反对的竟是自己的亲家、山形藩主最上义康，他的兄弟最上义亲、清水义清、山野边义忠在最上义光病逝后就一直觊觎从他庞大的遗产中分一杯羹，幕府的这个政策，更是给了他们可乘之机。
虽说最上义光在《推恩令》颁布六年前去世，但幕府规定，开幕（即庆长八年）以后继任藩主的兄弟都可援引《推恩令》对早先继承情况提出申诉，由幕府决定是否适用。
最上氏内部这么大的骚动，幕府显然不会坐视不管，专门派遣使者赴出羽调查调和。
此时，仙台藩主伊达政宗也因子嗣众多，恐去世后家中生变，表态反对《推恩令》。此外，佐土原藩主岛津忠恒也号召数家大名联合抵制，史称“庚申之乱”或“推恩之乱”。
秀保其实在《一城一国令》颁布时就对此早有准备，他一方面调动军队积极备战，威慑不轨大名，另一方面利诱大名家中的支持者（如庶子和兄弟等），从内部分化反对势力。
十月二十八日，最上义康三弟清水义清于米泽城起兵，作为先锋攻打山形城，蒲生秀行、上杉景胜屯兵山形藩边界；伊达政宗庶子派遣忍者于当夜刺杀伊达政宗于仙台，伊达家陷入混乱。
十一月三日，最上义亲作为内应打开城门，最上义康投降。检地后，最上氏石高达七十八万。
幕府商议决定，勒令最上义康退隐，以义康嫡子最上义兴（秀保的女婿）为家督，继承山形、最上两郡三十三万石，仍称山形藩；
最上义亲继承田川郡九万五千石，称庄内藩；
清水义清继承置赐郡十八万石，称米泽藩；
四弟山野边义忠继承饱海、雄胜两郡八万石，称岩崎藩；
另有由利郡五万四千石纳入御领。
两天后，面对幕府军的威慑，伊达氏家臣打开仙台城门，迎接蒲生、宇都宫军进城。
秀保将仙台废城，所领六十五万石分成六份，由幕府和伊达政宗五子瓜分。
嫡子伊达忠宗为名义上的家督，继承磐井、栗原二郡共计十五万石，称平泉藩；
庶长子伊达秀宗（亲近丰臣氏）继承宫城、名取、柴田、亘理四郡十四万石，称岩切藩；
四子伊达宗泰继承加美、黑川、玉造十一万五千石，称岩出山藩；
五子伊达宗纲继承登米、远田、志田三郡八万六千石，称佐沼藩；
六子伊达宗信继承刈田、伊具、宇多三郡五万六千石，称白石藩；
胆泽、江刺、气仙、本吉、桃生、牡鹿六郡十四万石被幕府纳入御领。
十一月二十日，岛津义弘召开评定，废黜忠恒家督之位，开城迎接幕府军，秀保将佐土原藩肢解为三家，“庚申之乱”平息。
历史上将“永宁双令”看作是继“大坂之阵”后，幕府对外样大名的再次削弱，至此，天下再无大名敢对幕府的权威表示怀疑或是挑战。
对于参与平息叛乱的大名，秀保则向他们颁布了《推恩另行状》，准予他们暂缓推恩一段时间，有充分时间提前消除推恩的不稳定因素，同时秀保也口头承诺推恩时幕府会偏向主藩，以缓和与强藩之间的矛盾。
永宁五年（1621年）二月，前往和歌山觐见秀赖后不久，水户藩主石田三成便一病不起，纵然有名医诊治，却已是药石无医。
这位丰臣氏的重臣不顾病重之躯，执意前往伏见觐见秀保。
面对这位辅佐丰臣氏四十余年的老臣，秀保既感到悲伤又感到欣慰和钦佩，悲伤的是，即便大限将至，他还在为秀赖奔波；欣慰的是，比之原来的历史，他多活了二十余年，也算是以一方大名的身份安度晚年；钦佩的是，如今福岛、加藤、蜂须贺、浅野等秀吉旧臣都已向秀保臣服的情况下，他还是毫无保留地效忠秀赖，这种忠诚实属难得。
“请务必扶持右府成为关白！”石田三成气若游丝，费力地用手支撑着身子，眼巴巴地望着秀保。
“弹正（前年升任从四位下弹正大弼）请放心，当初答应太阁和淀夫人的，我会做到的”。秀保郑重地点了点头道。
两天后，石田三成病逝于大坂屋敷，魂归大坂，也算是得偿所愿。加之两年前增田长盛病逝，秀吉时代的五奉行全部离世，历史的车轮就这般无情地滚动着。
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